Su debut cinematográfico se produjo con Donde reside el amor (1995), un título dirigido por Jocelyn Moorhouse. Más tarde intervino en películas como Secuestro (1997), thriller dirigido por Jeb Stuart, Leyenda urbana (1998), film de terror realizado por Jamie Blanks, y su primera película de prestigio fue La delgada línea roja (1998), título bélico dirigido por Terrence Malick.
Participó en El club de la lucha (1999) de David Fincher, quien también le dirigió en la película de suspense La habitación del pánico (2002), donde encarnaba a uno de los criminales que acosan a Jodie Foster. También tuvo papeles menores en Inocencia interrumpida, filme que supuso el premio Óscar para Angelina Jolie, y en American Psycho.
Otros trabajos de esos años incluyen su papel protagonista en Réquiem por un sueño (2000), donde encarna a un drogadicto, y Highway (2002), película con tintes cómicos con Jake Gyllenhaal, donde protagoniza una memorable (y picante) escena como limpiador de piscinas (Ver vídeo). Ya en esos años, Leto se impone como sex symbol por su fotogenia y forma física.
El señor de la guerra, filme de acción junto a Nicolas Cage, es otro de sus trabajos más populares, aunque ha tenido mejores críticas su trabajo en Chapter 27, donde encarna al asesino de John Lennon. Para esta película engordó 60 libras (unos treinta kilos). El estreno de esta película se espera para la primavera de 2008. Mr. Nobody (2009) es uno de sus últimos trabajos.
A pesar de todo, su papel más relevante y comentado es el de Hefestión en Alejandro Magno (2004) de Oliver Stone, donde encarnaba al compañero de batallas y amante del conquistador (papel interpretado por Colin Farrell).